RU 2 406 508 C1

(19) (11) (13)

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ

(51) МПК

A61K 31/715 (2006.01)

A61K 31/282 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01)

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА

ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ,

ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ

(21), (22) Заявка: 2009141425/15, 09.11.2009 (72) Автор(ы):

Старков Александр Константинович (RU), (24) Дата начала отсчета срока действия патента: Когай Борис Евгеньевич (RU) 09.11. (73) Патентообладатель(и):

(45) Опубликовано: 20.12.2010 Бюл. № 35 Когай Борис Евгеньевич (RU) RU (56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: RU 2194715 С2, 20.12.2002. RU 2260500 C1, 20.09.2005. Грищенко Л.А.

Металлосодержащие нанокомпозиты на основе арабиногалактана:

Автореферат дисс.

на соиск. уч. степени канд. химич. наук

. Иркутск, 2007. О.А.Денисова и др.

Исследование влияния арабиногалактана и его производных in vitro на состояние антиоксидантной системы эритроцитов здоровых (см. прод.) Адрес для переписки:

660135, г.Красноярск, ул. Весны, 2, кв.52, C Б.Е.Когаю C

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Pt-ПРОИЗВОДНОГО АРАБИНОГАЛАКТАНА

(57) Реферат: нагревании на водяной бане в течение Изобретение относится к химико- минут, фильтрования и высаживания в спирт, фармацевтической промышленности и касается причем реакцию ведут в нейтральной среде.

получения металлопроизводного Вышеописанный способ позволяет получить арабиногалактана. Способ получения металлополимер на основе арабиногалактана, металлопроизводного арабиногалактана путем обладающий повышенной растворимостью в взаимодействия арабиногалактана с раствором воде, сниженной токсичностью.

цис-дихлородиамминплатины (II) при (56) (продолжение):

людей. Сборник науч. работ студентов и молодых ученых Всероссийской конференции с RU международным участием. Актуальные вопросы медицинской науки. - Ярославль: ЯГМА, 22.04.2009.

.: ru RU 2 406 508 C (19) (11) (13)

RUSSIAN FEDERATION

(51) Int. Cl.

A61K 31/715 (2006.01) A61K 31/282 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01)

FEDERAL SERVICE

FOR INTELLECTUAL PROPERTY,

PATENTS AND TRADEMARKS

(12)

Abstract

OF INVENTION

(54) METHOD FOR PREPARING Pt-DERIVATIVE OF ARABINOGALACTAN

(57) Abstract: water bath for 15 minutes, filtering and upsetting in

pharmaceutical industry, and concerns preparation of EFFECT: method allows preparing a metal a metal of arabinogalactan. The method for preparing polymer of arabinogalactan exhibiting higher water dichlorodiamminplatinum (II) solution in heating on a Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается получения металлополимеров на основе арабиногалактана.

Субстанция соли цис-дихлородиамминплатина(II), противопухолевый препарат, известный под названием Цисплатин (Rosenberg В., VanCamp L., Trosko J.E., Mansour V.Н. Platinum compounds: a new class of potent antitumour agents. Nature 222, 385-386 (1969)), является одним из наиболее популярных средств химиотерапии при онкологических Однако цисплатин проявляет сильную побочную токсичность, не всегда эффективен и имеет низкую растворимость в воде. С целью преодоления этих недостатков в качестве носителя лекарственного препарата целесообразно использовать полисахарид, продукт растительного происхождения, который позволяет улучшить фармакологические свойства препарата, а именно: увеличить активность и время действия, снизить фоновую токсичность, увеличить избирательность воздействия на орган-мишень, повысить растворимость в воде, а также улучшить стабильность при хранении (Josephson L., Groman E.V., Jung C., Lewis J.M. Targeting of therapeutic agents using polisaccharides. US Patent 5336506 A, 09.08.1994).

Среди природных полисахаридов перспективно отличается арабиногалактан лиственницы (ЛАГ), который обладает повышенной биодоступностью, гастропротекторными и мембрано- и иммунотропными свойствами. Все это делает привлекательным использование его в качестве биологически активной матрицы носителя лекарственных средств (Медведева С.А., Александрова Г.П., Грищенко Л.А., Тюкавкина Н.А. Синтез железо(II, III)содержащих производных арабиногалактана // ЖОХ, - 2002. - т.72. - №9. - с.1569-1573; Александрова Г.П., Медведева С.А., Грищенко Л.А., Дубровина В.И. Металлопроизводные арабиногалактана, способ получения металлопроизводных арабиногалактана. Патент РФ №2194715 (13) С2 от 20.12.2002).

Описано несколько способов получения препаратов на основе солей металлов (FeSO4, FeCl3, CoSO4), связанных с арабиногалактаном (Josephson L., Groman E.V., Jung C., Lewis J.M. Targeting of therapeutic agents using polisaccharides. US Patent 5336506 A, 09.08.1994; Медведева С.А., Александрова Г.П., Грищенко Л.А., Тюкавкина Н.А. Синтез железо(II, III)содержащих производных арабиногалактана // ЖОХ, т.72. - №9. - с.1569-1573; Александрова Г.П., Медведева С.А., Грищенко Л.А., Дубровина В.И. Металлопроизводные арабиногалактана, способ получения металлопроизводных арабиногалактана. Патент РФ №2194715 (13) С2 от 20.12.2002).

Они основаны на взаимодействии этих солей металлов с полисахаридом.

Наиболее близким к заявляемому является способ получения препарата (Александрова Г.П., Медведева С.А., Грищенко Л.А., Дубровина В.И.

Металлопроизводные арабиногалактана, способ получения металлопроизводных арабиногалактана. Патент РФ №2194715 (13) С2 от 20.12.2002), включающий в себя следующее: к водному раствору соли металла (железо, никель, кобальт) в концентрации от 0,1 до 10,0% добавляли водный 50% раствор арабиногалактана при интенсивном перемешивании и оставляли при комнатной температуре в течение мин. После этого проводили обработку реакционной смеси 30%-ным гидроксидом аммония или натрия до рН 10-12, уровень которой контролировали с помощью универсального индикатора. Полученную смесь кипятили на водяной бане в течение 15 минут, фильтровали через бумажный фильтр (синяя лента). Выделение препарата и очистку от низкомолекулярных соединений проводили высаживанием в спирт. Выход металлосодержащего производного арабиногалактана составил 41-80%, содержание в нем металла - от 0,38 до 3,43%.

Недостатками этого способа являются:

- низкий выход препарата;

- процесс ведут в щелочной среде (рН 10-12), что приводит к частичной деструкции арабиногалактана;

- используют простые соли при синтезе препаратов, которые не обладают противоопухолевой активностью.

Задачей изобретения является:

- разработка способа получения препарата на основе цисдихлородиамминплатины(II) и арабиногалактана, обладающего биологической, в частности противоопухолевой, активностью, а также обладающего повышенной растворимостью в воде и сниженной токсичностью по сравнению с исходной цисдихлородиамминплатиной(II). Поставленная задача решается тем, что в способе получения препарата на основе цис-дихлородиамминплатины(II) и арабиногалактана согласно изобретению в качестве биологически активной формы металла используют высокочистое комплексное соединение цис-дихлородиамминплатины(II), полученное по способам (Старков А.К., Кирик С.Д., Казбанов В.И. Бис-(µоксалато)тетраамминплатина(II) как промежуточный продукт в синтезе цис-платина и способ ее получения. А.с. СССР №1445144. 08.04.1986; Старков А.К., Казбанов В.И., Карпова Н.В., Борисов В.В., Малиновская Л.М. Способ очистки цис-диаммин дихлорплатины(II). А.с. СССР №1640920 24.02.1989; Казбанов В.И., Старков А.К., Кожуховская Г.А., Неклюдова В.В. Способ получения стерилизованной микрокристаллической цис-дихлородиамминплатины(II). Патент РФ №2292210.

03.05.2005), причем к исходному раствору цис-дихлородиамминплатины(II) высокой чистоты с концентрацией от 0,1 до 10% добавляют водный 50%-ный раствор арабиногалактана, интенсивно перемешивают и оставляют при комнатной температуре на 30-90 минут. После этого смесь нагревают на водяной бане в течение 15-30 минут и фильтруют. Из фильтрата препарат высаживают спиртом.

Полученный препарат содержит платину в количестве 0,1-5%.

Из сравнения с прототипом видно, что предлагаемый способ имеет следующие отличия:

- для синтеза препарата используется соль цис-дихлородиамминплатины(II);

- синтез ведут в нейтральной среде.

Способ подтверждается конкретными примерами.

Пример 1. К 30 мл водного раствора соли цис-дихлородиамминплатины(II) с концентрацией 0,39 ммоль добавляли 2,34 мл 50% раствора арабиногалактана при интенсивном перемешивании и оставляли при комнатной температуре в течение минут. Полученную смесь в нейтральной среде нагревали на водяной бане в течение 15 минут и фильтровали через бумажный фильтр (синяя лента). Выделение препарата и очистку от низкомолекулярных примесей проводили высаживанием в спирт. Выход полученного препарата составлял 93% с содержанием платины 4,97%.

45 Препарат охарактеризован РФА, ИК-спектроскопией, УФ-спектроскопией, термогравиметрией.

Пример 2. К 20 мл водного раствора соли цис-дихлородиамминплатины(II) с концентрацией 0,019 ммоль добавляли 2,34 мл 50% раствора арабиногалактана при интенсивном перемешивании и оставляли при комнатной температуре в течение минут. Полученную смесь в нейтральной среде нагревали на водяной бане в течение 15 минут и фильтровали через бумажный фильтр (синяя лента). Выделение препарата и очистку от низкомолекулярных примесей проводили, как описано в примере 1. Выход полученного препарата составлял 65% с содержанием платины 0,24%. Препарат охарактеризован, как описано в примере 1.

Пример 3. К 15 мл водного раствора соли цис-дихлородиамминплатины(II) с концентрацией 0,26 ммоль добавляли 2,34 мл 50% раствора арабиногалактана при интенсивном перемешивании и оставляли при комнатной температуре в течение минут. Полученную смесь в нейтральной среде нагревали на водяной бане в течение 15 минут и фильтровали через бумажный фильтр (синяя лента). Выделение препарата и очистку от низкомолекулярных примесей проводили, как описано в примере 1. Выход полученного препарата составлял 80% с содержанием платины 3,39%. Препарат охарактеризован, как описано в примере 1.

Пример 4. К 30 мл водного раствора соли цис-дихлородиамминплатины(II) с концентрацией 0,39 ммоль добавляли 2,34 мл 50% раствора арабиногалактана при интенсивном перемешивании и оставляли при комнатной температуре в течение минут. После этого приливали 30% раствор гидроксида аммония или натрия до рН 10Полученную смесь в нейтральной среде нагревали на водяной бане в течение минут и фильтровали через бумажный фильтр (синяя лента). Выделение препарата и очистку от низкомолекулярных примесей проводили, как описано в примере 1. Выход полученного препарата составлял 91% с содержанием платины 4,86%. Препарат охарактеризован, как описано в примере 1. По данным РФА в препарате содержится металлическая платина.

Таким образом, разработанный способ синтеза препарата на основе цисдихлородиамминплатины(II) и арабиногалактана с различным содержанием металла (от 0,1 до 5%) позволяет получить продукт, обладающий сниженной токсичностью при лечении злокачественных опухолей, а также повышенной растворимостью в воде по сравнению с исходной цис-дихлородиамминплатиной(II).

Способ получения металлопроизводного арабиногалактана путем его взаимодействия с раствором соли металла при нагревании на водяной бане в течение 15 мин, фильтрования и высаживания в спирт, отличающийся тем, что в качестве соли используют цис-дихлородиамминплатину(II), причем реакцию ведут в