WWW.KONFERENCIYA.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Конференции, лекции

 

RU 2 414 237 C2

(19) (11) (13)

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ

(51) МПК

A61K 38/38 (2006.01)

A61P 31/04 (2006.01) A61P 37/02 (2006.01)

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА

ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ,

ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ

(21)(22) Заявка: 2008117550/15, 30.04.2008 (72) Автор(ы):

Барсуков Алексей Константинович (RU), (24) Дата начала отсчета срока действия патента: Нестерова Ольга Юрьевна (RU), 30.04.2008 Касимов Флюр Минисалихович (RU), Кожевникова Ольга Владимировна (RU), Приоритет(ы):

Кузнецов Александр Иванович (RU), RU (22) Дата подачи заявки: 30.04. Ушнурцева Светлана Александровна (RU), (43) Дата публикации заявки: 10.11.2009 Бюл. № 31 Панарин Евгений Федорович (RU), Гаврилова Ирина Иосифовна (RU) (45) Опубликовано: 20.03.2011 Бюл. № (73) Патентообладатель(и):

(56) Список документов, цитированных в отчете о Государственное образовательное поиске: Барсуков А.К. Исследование учреждение высшего профессионального иммуногенеза, индуцированного нативными образования "Удмуртский государственный и сополимерно модифицированными университет" (RU), формами IgG. Нестерова О.Ю., Кузнецов Государственное учреждение "Институт А.И. VI конференция иммунологов Урала. высокомолекулярных соединений РАН" Материалы конференции. - Ижевск, 2007, (RU), с.23-24. JP 3058783 А, 13.03.1991. Общество с ограниченной ответственностью Научно-производственное предприятие Адрес для переписки:

C "Ижбиотех" (RU) C 426034, Удмуртская республика, г.Ижевск, ул. Университетская, 1, ГОУВПО "Удмуртский государственный университет"

(54) МОДИФИКАЦИЯ АЛЬБУМИНА СОВИАЛЕМ КАК СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ ЕГО

СТАБИЛЬНОСТИ ДЛЯ ПРОИЗВОДСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО БИОПРЕПАРАТА

АЛЬБУМИНА В КОМПЛЕКСЕ С ГЕНТАМИЦИНОМ ИЛИ СТИМАДЕНОМ

(57) Реферат: белка совиалем. Изобретение обеспечивает Изобретение относится к медицине и повышенную стабильность сополимернокасается способа стабилизации альбумина для модифицированных форм альбумина к изготовления на его основе фармацевтических физико(60°С, 10 часов)-химическим биопрепаратов с дополнительными (гентамицин, стимаден) воздействиям с антибиотическим (гентамицин) или выраженным белок-денатурирующим иммуномодулирующим (стимаден) эффектом. 1 з.п. ф-лы, 1 ил., 5 табл.

RU механизмами действия путем модификации.: ru RU 2 414 237 C (19) (11) (13)

RUSSIAN FEDERATION

(51) Int. Cl.

FEDERAL SERVICE

FOR INTELLECTUAL PROPERTY,

PATENTS AND TRADEMARKS

(12)

Abstract

OF INVENTION

(45) Date of publication: 20.03.2011 Bull.

(54) SOVIALEM ALBUMIN MODIFICATION AS METHOD FOR STABILITY ENHANCEMENT FOR

PREPARING PHARMACEUTICAL BIOLOGICAL PREPARATION OF ALBIMUN IN COMPLEX WITH

GENTAMYCIN OR STIMADEN

(57) Abstract: of action by sovialem protein modification.

preparing based pharmaceutical biological stimadene) actions with an evident proteinpreparations with additional antibiotic (gentamycin) denaturing effect.

Изобретение относится к биологической или медицинской промышленности, в частности к технологии производства препарата альбумина, в составе которого присутствует антибиотик гентамицин или иммуномодулятор стимаден.

В лечебной практике альбумин нашел широкое применение, в т.ч. при инфекционных заболеваниях. Клинически эффективными признаны схемы сочетанного использования альбумина в комплексе с антибиотиками (Sort Р., Navasa М., Arroyo V., et al. Effect of intravenous albumin on renal impairment and mortality in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis. N. Engl. J. Med. 1999; 341:403Arroyo V. Review article: hepatorenal syndrome - how to assess response to treatment and nonpharmacological therapy. Aliment. Pharmacol. Ther. 2004; 20 (Suppl. 3): 49-54).

Предлагают также в качестве основы использовать биопрепарат альбумин, в который по необходимости вносится тот или иной антибиотик в зависимости от курса лечения (Временное наставление по применению препарата «Альбумин С» №13-4-03/0688;

№001517-ОП; Временное наставление по применению препарата «Альбумин Н» №13ОП). Изложенный алгоритм изготовления альбуминового биопрепарата с дополнительным антибиотическим эффектом осуществляют непосредственно перед введением в неприспособленных для этой цели помещениях.

Технологический регламент производства альбумина включает обязательную стадию термообработки (инактивации инфекционных агентов) полуфабриката при 60°C в течение 10 часов (Русанов В.Н., Скобелев Л.И. «Фракционирование белков плазмы в производстве препаратов крови». - М.: Медицина, 1983, стр.10). Для сохранения свойств растворов физиологически активных белков, в т.ч. альбумина, при таком режиме термообработки используют сахара: 2% глюкозу (PDR. 1991. Physicians desk reference. 45th ed. Barnhart, Edward R., Publisher. Medical Economics Company, Inc., Oradell, NJ. p.636), 4,5% сахарозу («Иммуноглобулины». Сб. науч. тр. Под ред.



В.В.Анастасиева. Н.Н.: Изд. Нижегородского мединститута, 1993, стр.70); 3% сахарозу (PDR. 1991. Physicians desk reference. 45th ed. Barnhart, Edward R., Publisher.

Medical Economics Company, Inc., Oradell, NJ. p.1528).

Однако присутствие сахаров в составе препаратов альбумина из-за больших объемов и внутривенного способа введения ограничивает его применение, например, при диабете (М.К.Dea et al.: Albumin binding of acylated insulin (NN304) does not deter action to stimulate glucose uptake, Diabetes, 2002, vol.51, p.762-769; J.F.Day et al.:

Nonenzymatically glucosylated albumin, The Journal of biological chemistry, 1979, vol. 254, Наиболее близким техническим решением для производства фармацевтических биопрепаратов, которые по клиническим показаниям используются в большеобъемных дозах, являются биоорганические стабилизаторы, не вызывающие побочных осложнений у больных диабетом. Известны в качестве стабилизаторов белков при пастеризации плазмы: сорбит, тринатрийцитрат лизира, аргинин (патент RU 93004727 «Состав для стабилизации плазмы крови. Способ пастеризации 45 плазмы и использование стабилизированной плазмы в терапии», опубл. 1996.10.20). В качестве стабилизаторов растворов альбумина используют в равных концентрациях ацетилтриптофанат натрия и каприлат натрия. Для 5%-ного раствора альбумина концентрации каждого из указанных стабилизаторов составляют 0,004 моль/л. В 25% растворе альбумина концентрации ацетилтриптофаната натрия и каприлата натрия увеличивают в 5 раз (PDR. 1991. Physicians desk reference. 45th ed. Barnhart, Edward R., Publisher. Medical Economics Company, Inc., Oradell, NJ. P.598-599). Bayer Corporation стабилизирует альбуминовый препарат 0,016 моль/л каприлатом натрия и 0, моль/л ацетилтриптофаном. Для стабилизации отечественных препаратов альбумина рекомендовано использовать 0,3% каприлат натрия (ФС 42-3543-98 «Раствор альбумина 5, 10 и 20%») или добавлять в препарат каприлат и N-ацетил-DLтриптофанат натрия в зависимости от концентрации альбумина по 80 мкмоль на 1 г белка (Русанов В.М., Левин И. «Лечебные препараты крови», ИД Медпрактика, Москва, 2004 г. 284 с).

Недостатком всех перечисленных выше стабилизаторов растворов белков является их неспособность обеспечить производство субстанции альбумина в комплексе с лекарственными средствами типа гентамицин или стимаден.

Фармацевтический вариант изготовления на основе биопрепаратов альбумина путем внесения гентамицина или стимадена неприемлем из-за нестабильности белкового раствора. Уже при кратковременном хранении в течение 24 часов наблюдают видимую опалесценцию, мелкодисперсную взвесь, вплоть до выпадения незначительного осадка. Добавки гентамицина или стимадена в полуфабрикаты альбумина, стабилизированные с помощью любых из указанных выше стабилизаторов, и их последующая термообработка вызывает выпадение белка в осадок, который становится малорастворимым. Последнее обстоятельство свидетельствует о денатурирующем действии гентамицина и стимадена на структуру и свойства альбумина в условиях инкубирования в течение 10 часов при 60°C.

Задача изобретения состоит в создании стабилизированной формы альбумина с целью производства на его основе препаратов комплексного действия с антибиотическим (гентамицин) или иммуномодулирующим (стимаден) эффектами.

Поставленная задача решается с помощью модификации альбумина совиалем сополимером N-винилпирролидона с диэтилацеталем акролеина на основе реакции поликонденсации альдегидных групп совиаля и свободных -аминогрупп остатков лизина в составе альбумина (Е.Ф.Панарин, И.И.Гаврилова. Способ получения водорастворимых полимеров, содержащих альдегидные группы. Авт. свид. №560425.

БИ №47, 1977 г.; Т.Б.Аникина, Е.Ф.Панарин, О.А.Миргородская, Б.В.Москвичев, И.И.Гаврилова, Г.В.Самсонов. Способ получения водорастворимых физиологически активных полимеров. Авт. свид. №522198. БИ №27, 1976 г.; Н.Н.Куценко, З.А.Кузина, Е.Ф.Панарин, И.И.Гаврилова. Изучение влияния катионных полимеров и поверхностноактивных веществ на устойчивость бактерий к канамицину.

Антибиотики и медицинская биотехнология. 1986. №6. С.422-426; Т.Б.Тенникова, Е.Ф.Панарин, О.А.Миргородская, Г.В.Самсонов, Б.В.Москвичев. Иммобилизация протеолитического фермента террилитина на водорастворимой полимерной матрице.

Хим.-фармацевт. журн. 1977. Т.11. №7. С.80-90). Реакционноспособные альдегидные группы индуцируют кислотным гидролизом акролеинового звена совиаля. Реакцию поликонденсации осуществляют в условиях депротонирования свободных аминогрупп лизина.

Оптимальные конструкции альбумина получают при количественных 45 соотношениях 3-5 моль совиаля на 1 моль альбумина. Если инкубационная среда содержит 3-4 моль совиаля на 1 моль альбумина, то продукт реакции подвергают термальной предобработке. При пятикратном мольном избытке совиаля предобработка не требуется. Далее вносят в раствор модифицированного альбумина гентамицин или стимаден и выполняют стадию термоинактивации при 60°C, 10 часов в соответствии с регламентными требованиями технологии производства альбуминовых биопрепаратов человека и животных.

Изложенный подход апробирован на образцах фармацевтических биопрепаратов человека и животных (ФС 42 0122-04 «Альбумин, раствор для инфузии 5, 10, 20%» или ФС 42-3543-98 «Раствор альбумина 5, 10 и 20%», ТУ 9382-004-436877- «Альбуминат», ТУ 9382-005-436877-03 «Альбумин С», ТУ 9382-006-436877- «Альбумин Н») или образцах их полуфабрикатов, полученных на стадии, предшествующей термообработке.





Известно, что сополимеры винилпирролидона с кротоновой кислотой используют для синтеза конъюгированных форм с антибиотиками (М.В.Соловский, Н.В.Никольская, В.М.Денисов Соли антибиотика гентамицина с карбоксилсодержащими сополимерами N-винилпирролидона, Химикофармавцевтический журнал. Том 34, №11, 2000, с.21-24). Синтетические сополимеры на основе винилпирролидона применяются для экранирования антигенных детерминант ферментов бактериального происхождения с целью снижения их иммуногенности при парентеральном способе введения человеку (Б.В.Москвичев, М.С.Поляк.

Иммобилизованные ферменты. М.: ЦДК. 112 с). Известны также конъюгированные формы антигенов, в которых искусственным полимерным цепям отводится иммуномодулирующая роль (В.А.Кабанов, Р.В.Петров, P.M.Хаитов. Журнал Всесоюзного химического общества им. Д.И.Менделеева, 1982, т.24, №4, стр.57-68).

Однако использование модифицированных совиалем оптимальных конструкций альбумина для обеспечения надлежащего проведения регламентной стадии термоинактивации в присутствии фармакологических веществ с денатурирующим эффектом для производства комплексного лекарственного средства с дополнительным антибиотическим (гентамицин) или иммуномодулирующим (стимаден) эффектами на современном этапе развития уровня техники не известно.

Помимо прямого стабилизирующего действия в присутствии биоорганических соединений с выраженным денатурирующим эффектом в техническом решении изобретения реализован и эффект повышенной термостабильности оптимальных сополимер-модифицированных конструкций.

Способ осуществляется следующим образом.

Раствор совиаля в соляной кислоте подвергают термообработке. После охлаждения активированный указанным выше образом совиаль вносят в раствор альбумина и проводят реакцию поликонденсации в течение 2 часов. При количественном соотношении 3-4 моль совиаля на 1 моль альбумина дополнительно проводят предварительную термообработку. В раствор модифицированного совиалем альбумина вносят гентамицин или стимаден, после чего следует регламентная стадия термообработки.

Примеры конкретного выполнения способа.

Готовят навеску совиаля из расчета 80-150 мг на 1 мл 0,01 моль/л соляной кислоты.

Раствор совиаля в 0,01 моль/л соляной кислоте выдерживают в течение 2 часов на кипящей водяной бане. Затем охлаждают до температуры (22±2)°C. В полуфабрикаты или препараты альбумина при концентрации белка 50-100 мг/мл вносят раствор 45 совиаля. Мольное соотношение должно быть в пределах 3-5 моль совиаля на 1 моль альбумина. Раствор совиаля к полуфабрикату или препарату альбумина добавляют постепенно в условиях постоянного перемешивания со скоростью 60-70 об/мин при одновременном доведении pH инкубационной среды до (9,5±0,1) с помощью 0,1 моль/л раствора гидроксида натрия. Инкубирование при pH (9,5±0,1) под контролем pH метра проводят в течение 2 часов при перемешивании (60-70 об/мин), добавляя при необходимости 0,1 моль/л раствор гидроксида натрия. Через 2 часа реакцию останавливают доведением pH инкубационной среды до (7,0±0,1) с помощью 0, моль/л соляной кислоты. При соотношениях 1 моль альбумина и 3-4 моль совиаля проводят предварительную стадию термообработки в режиме 60°C в течение 10 часов.

При соотношении 1 моль альбумина и 5 моль совиаля термообработка не требуется.

После окончания стадии предварительной термообработки, необходимость которой зависит от степени модификации альбумина, к раствору полуфабриката добавляют гентамицин или стимаден. Их предельные возможные концентрации составляют 30 мг/мл гентамицина (для мольного соотношения 5/1), 20 мг/мл гентамицина (для мольного соотношения 3/1), 50 мг/мл стимадена. Имеются в виду максимальные концентрации фармакологических веществ, позволяющие осуществлять стадию технологического процесса - термообработку при 60°C в течение 10 часов без выпадения альбумина в осадок. Внесение антибиотика или иммуномодулятора осуществляют при перемешивании. Дополнительное перемешивание проводят еще часа. Затем следует регламентная стадия термоинактивации альбумина в течение часов при 60°C. Конечный препарат представляет собой раствор альбумина, модифицированного совиалем при мольных соотношения сополимер/белок 3/1-5/1 и антибиотика гентамицина (концентрация до 20-30 мг/мл) или иммуномодулятора стимадена (концентрация до 50 мг/мл). На чертеже приведены электрофореграммы образцов сополимерно-модифицированных форм альбумина в градиентном ПААГ (3полученных стандартным методом по Дэвису-Лэммли в нативных условиях (Laemmli U.K. Nature, 1970, 227, p.680; Гааль Э., Медьеши Г., Верецкеи Л.

Электрофорез в разделении биологических макромолекул. М.: Мир, 1982, стр.226).

Мольное соотношение совиаль/белок в треках: 1-1/1, 2-2/1, 3-3/1, 4-4/1, 5-5/1, 6-10/1, 7-15/1, 8-20/1, количество наносимого белка - 40 мкг на трек. В таблице представлены данные по денситометрированию электрофореграмм нативного альбумина и его модифицированных конструкций. Денситометрирование гелей выполняли на приборе ImageScaner «Amersham Biosciences)) (Великобритания) в красном свете. Площадь всего трека принималась за 100%. Доля нативного альбумина рассчитывалась как отношение площади пика, соответствующего расположению нативного альбумина, к суммарной площади. Долю модифицированного альбумина определяли по разности, за вычетом доли нативного альбумина. В таблицах 2 и 3 приводятся данные по влиянию модификации на термостабильность препарата в присутствии гентамицина или стимадена в условиях, предусмотренных регламентными стадиями термообработки. Образцы (без предварительной термообработки) готовили внесением гентамицина до концентрации 8 мг/мл и далее осуществляли регламентную стадию пастеризации (60°C, 10 ч). Образцы с предварительной термообработкой выдерживали при 60°C в течение 10 часов, далее вносили гентамицин или стимаден и затем подвергали регламентной пастеризации. Вязкость образцов определяли на вискозиметре типа ВК-4. Из приведенных данных на чертеже и в таблице 1 следует, что при трехкратном мольном избытке совиаля практически весь альбумин находится в сополимерномодифицированном состоянии. При этом модифицированные формы альбумина помимо более высокой стабильности в условиях белок-денатурирующих воздействий приобретают повышенную устойчивость к протеолитическим ферментам (таблица 4).

Гидролиз проводился при мольном соотношении фермент/белок, равном 1/100.

Условия обработки пепсином: 20 мин, при pH 2,9±0,05; трипсином: 60 мин, pH 8,15±0,05. Фракционный состав гидролизатов исследовался методом дискэлектрофореза в градиентном (5-25%) ПААГ в диссоциирующих восстанавливающих условиях с последующим денситометрированием. В таблице 5 приводятся данные по изучению иммунохимических свойств нативного и модифицированного альбуминов.

Прямым конкурентным методом в иммуноферментном анализе (ИФА) (с использованием адсорбционно иммобилизованных IgG кролика, специфичных к альбумину собаки и конъюгата альбумина собаки, меченого пероксидазой хрена) установлено снижение уровня антигенных детерминант в составе модифицированных форм альбумина. Процент иммунохимического сходства () нативного и модифицированного альбуминов рассчитывали как соотношение концентраций С0, для специфического (нативный альбумин) и модифицированного (3/1 и 5/1) альбуминов по формуле СH0,5 - концентрация нативного альбумина, приводящая к 50% ингибированию;

СM 0,5 - концентрации модифицированных альбуминов (3/1 и 5/1), приводящие к 50% ингибированию.

Градуировочную зависимость для проведения ИФА готовили из особо чистой и конформационно нативной формы альбумина собаки в концентрациях от 0,1 мкг/мл до 100 мкг/мл (Теория и практика иммуноферментного анализа. / Под ред.

Егорова A.M., Дзантиева Б.Б. - М.: Высшая школа, 1991. - 278 с; Tijssen Р. Practice and theory immunoassays. - Elsevier: Amsterdam New York Oxford, 1985. - 549 p.). В традиционных методах иммуноанализа использовали сыворотки крови кроликов, иммунизированных нативной и модифицированными формами альбумина. При определении титра антител в двойной иммунодиффузии (ДИД) в центральную лунку помещали антиген (альбумин) в концентрации 1 мг/мл и раститровывали иммуносыворотки с шагом (разведением) 2. Наличие перекрестных реакций определяли по методу двойной радиальной иммунодиффузии (Фримель X., Брок И.

Основы иммунологии. - М., 1986; Антитела. Методы: Кн.1: Пер. с англ. / Под ред.

Д.Кэтти. - М.: Мир, 1981, стр.201-207). Полученные результаты свидетельствуют, что экранирующий эффект модификации не вызывает образования новых антигенных детерминант, способных к индукции антител.

Таким образом, предложенный способ модификации альбумина позволяет в стандартном технологическом процессе производить на его основе фармацевтические биопрепараты с дополнительным антибиотическим или иммуномодулирующим механизмом действия. Важно также, что собственно сополимерно-модифицированные формы альбумина обладают повышенной стабильностью к физико- (60°C, 10- часов) химическим (гентамицин, стимаден) воздействиям, при этом более устойчивы к 40 гидролизу протеазами и не содержат опосредованных модификацией антигенных детерминант, способных индуцировать антитела.

Влияние мольного соотношения совиаль/белок в инкубационной смеси на степень модификации альбумина (по данным электрофореза в нативных условиях) Примечание:

X - среднее значение, S - среднеквадратичное отклонение.

Влияние степени модификации на вязкость и термостабильность альбумина в присутствии гентамицина (8 мг/мл)

Похожие работы:

«Труды Международной конференции СЕЛЕВЫЕ ПОТОКИ: катастрофы, риск, прогноз, защита Пятигорск, Россия, 22-29 сентября 2008 г. Ответственный редактор С.С. Черноморец Институт Севкавгипроводхоз Пятигорск 2008 Proceedings of the International Conference DEBRIS FLOWS: Disasters, Risk, Forecast, Protection Pyatigorsk, Russia, 22-29 September 2008 Edited by S.S. Chernomorets Sevkavgiprovodkhoz Institute Pyatigorsk 2008 УДК 551.311.8 ББК 26.823 Селевые потоки: катастрофы, риск, прогноз, защита. Труды...»

«Леонид Юзефович ЖУРАВЛИ И КАРЛИКИ Роман ivagant.ru ОГЛАВЛЕНИЕ ГЛАВА 1. Двойник ГЛАВА 2. Побег ГЛАВА 3. На чужбине ГЛАВА 4. Снегопад ГЛАВА 5. Одноглазый и однорукий ГЛАВА 6. Другая жизнь ГЛАВА 7. Двое в саду ГЛАВА 8. Новые лица ГЛАВА 9. Дворец ГЛАВА 10. Сокровище ГЛАВА 11. Последний шанс ГЛАВА 12. Западня ГЛАВА 13. Конец пути ГЛАВА 14. Исчезновение ГЛАВА 15. Эрдене-Дзу ГЛАВА 16. Город мертвых 2 ivagant.ru ГЛАВА 1 Двойник 1 Последний отрог Хэнтейской гряды, Богдо-ул, несколькими могучими кряжами...»

«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ И ПРИКЛАДНЫЕ ВОПРОСЫ ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ Сборник научных трудов по материалам Международной научно-практической конференции 31 марта 2014 г. Часть 10 Тамбов 2014 УДК 001.1 ББК 60 Т33 Т33 Теоретические и прикладные вопросы образования и наук и: сборник научных трудов по материалам Международной научно-практической конференции 31 марта 2014 г.: в 13 частях. Часть 10. Тамбов: ООО Консалтинговая компания Юком, 2014. 184 с. ISBN...»

«кейтеринговое обслуживание автомобильных проектов КаК это работает? Ходовая часть автомобильных проектов – ресторан выездного обслуживания Parad catering: — Основан в 1997 году — На счету более 5 000 успешно реализованных проектов и более 2 000 000 довольных гостей — Порядка 3 000 блюд и напитков в меню Рулевое управление – навыки и компетенции: — 17 лет на рынке событийного кейтеринга — Репутация надежного партнера — Профессиональный менеджмент — Высокий уровень обслуживания мероприятий — Опыт...»

«КРЕАТИВНЫЕ КОНЦЕПЦИИ | КОПИРАЙТИНГ | НЕЙМИНГ ПРЕЗЕНТАЦИЯ ПРОЕКТОВ Ноябрь 2012 www.n2b.ru | scriptonica@gmail.com | +7 (926) 231-37-34 Sometimes I have a lot to say. Lesser times I don’t. Что такое Scriptonica? руководитель отдела копирайтинга в рекламЭто авторский проект неймера и копирайтера ном агентстве EPS Creative. В числе проЕКАТЕРИНЫ БЕК. ектов— разработка брендов, их поддержка и продвижение, создание креативных концепций и Краткая информация рекламных материалов для таких компаний, как...»

«Министерство образования и наук и Российской Федерации Сибирский государственный аэрокосмический университет имени академика М. Ф. Решетнева АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ СВЯЗЕЙ С ОБЩЕСТВЕННОСТЬЮ И РЕКЛАМЫ Материалы Всероссийской научно-практической конференции (3 мая 2011 г., Красноярск) В 2 частях Часть 2 Красноярск 2011 УДК 659.4 ББК 76 А43 Редакционная коллегия: С. Ю. Пискорская, С. В. Волынкина, С. Л. Лонина, А. В. Михайлов, С. В. Ускова, Т. В. Ухова Печатается по решению редакционно-издательского...»

«Книга Дина Рубина. Несколько торопливых слов любви (сборник) скачана с jokibook.ru заходите, у нас всегда много свежих книг! Несколько торопливых слов любви (сборник) Дина Рубина 2 Книга Дина Рубина. Несколько торопливых слов любви (сборник) скачана с jokibook.ru заходите, у нас всегда много свежих книг! 3 Книга Дина Рубина. Несколько торопливых слов любви (сборник) скачана с jokibook.ru заходите, у нас всегда много свежих книг! Дина Рубина Несколько торопливых слов любви. (сборник) Книга Дина...»

«НЕКОММЕРЧЕСКОЕ ПАРТНЕРСТВО НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЭЛЕКТРОННОИНФОРМАЦИОННЫЙ КОНСОРЦИУМ (НП НЭИКОН) ИЗДАТЕЛЬСТВО ELSEVIER ПОДГОТОВКА И ИЗДАНИЕ НАУЧНОГО ЖУРНАЛА МЕЖДУНАРОДНАЯ ПРАКТИКА ПО ЭТИКЕ РЕДАКТИРОВАНИЯ, РЕЦЕНЗИРОВАНИЯ, ИЗДАНИЯ И АВТОРСТВА НАУЧНЫХ ПУБЛИКАЦИЙ Руководства Комитета по этике научных публикаций (Committee on Publication Ethics – COPE) и Издательства Elsevier СБОРНИК ПЕРЕВОДОВ МОСКВА • 2013 Подготовка и издание научного журнала. Международная практика по этике редактирования, рецензирования,...»

«ORIFLAME ПЛАН УСПЕХА 514859 ИЗДАНИЕ ДЛЯ ЛИДЕРОВ 2 3 СОДЕРЖАНИЕ 09 Твои Мечты – Наше Вдохновение 11 Это Орифлэйм 12 Орифлэйм в цифрах и фактах 13 Что мы предлагаем 16 Как показывать каталоги и принимать заказы 18 Концепция бизнес-возможностей Орифлэйм 22 Станьте успешным Лидером с Орифлэйм! 26 Система ПРО. Быстрый рост с Орифлэйм 32 Трехуровневая система 35 Создаем и развиваем команду 40 Планируем и организуем бизнес 42 Онлайн-поддержка бизнеса Орифлэйм 46 Академия Орифлэйм 50 Возможности дохода...»

«Сборник трудов международной научно-практической конференции Инфогео 2013 Аврасина Г. Ю. ГОСУДАРСТВЕННОЕ РЕГУЛИРОВАНИЕ ЦЕНООБРАЗОВАНИЯ ПРИ РЕАЛИЗАЦИИ СЖИЖЕННЫХ УГЛЕВОДОРОДНЫХ ГАЗОВ НАСЕЛЕНИЮ И СУБСИДИРОВАНИЕ ГАЗОСНАБЖАЮЩИХ ОРГАНИЗАЦИЙ ЛЕНИНГРАДСКОЙ ОБЛАСТИ Россия, Контрольно-счетная палата Ленинградской области В настоящее время в России одной из актуальных проблем является повышения эффективности государственного управления по обеспечению потребностей населения в сжиженном углеводородном газе....»

«РЕСПУБЛИКА ДАГЕСТАН управление образованием АДМИНИСТРАЦИИ ГОРОДСКОГО ОКРУГА ГОРОД КАСПИЙСК (Управление образованием) г. Каспийск, ул. Мира, 4-а Тел. (факс) 6-75-60, 6-49-84 № 205 18 октября 2013г. Приказ О проведении научной конференции Шаг в будущее В целях выявления интеллектуального творчества учащихся и привлечения их к исследовательской деятельности приказываю: 1.Провести 08 ноября2013 года муниципальный этап научно-практической конференции молодых исследователей Шаг в будущее на базе...»

«Коммунальное учреждение Запорожская областная универсальная научная библиотека имени А.М. Горького Запорожского областного совета Запорожская епархия 1992-2012 Библиографический указатель Запорожье 2013 УДК 016 : 271.222 (477.64) – 773 ББК 91.9 : 86.372.19 (4Укр – 4 Зап) – 36 – 891 З-33 З-33 Запорожская епархия. 1992 – 2012 : Библиогр. указатель /сост. Л. Изюмова. – Запорожье : RVG, 2013. – 92 с. – Рус. / Укр. Библиографический указатель содержит информацию о Запорожской епархии, ее...»

«ПРАВИТЕЛЬСТВО ХАБАРОВСКОГО КРАЯ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ИНФОРМАЦИОННЫХ ТЕХНОЛОГИЙ И ТЕЛЕКОММУНИКАЦИЙ ИНФОРМИКА ТИХООКЕАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ Межрегиональная научно-практическая конференция ИНФОРМАЦИОННЫЕ И КОММУНИКАЦИОННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В ОБРАЗОВАНИИ И НАУЧНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ (21–23 сентября 2009 года, г. Хабаровск) МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ Хабаровск 2009 ПРАВИТЕЛЬСТВО ХАБАРОВСКОГО КРАЯ ФГУ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ...»

«Документ 36-R ПОЛНОМОЧНАЯ 11 июля 2002 года КОНФЕРЕНЦИЯ (ПК-02) Оригинал: английский МАРРАКЕШ, 23 СЕНТЯБРЯ – 18 ОКТЯБРЯ 2002 ГОДА ПЛЕНАРНОЕ ЗАСЕДАНИЕ Записка Генерального секретаря ОТЧЕТ СОВЕТА О ДЕЯТЕЛЬНОСТИ СОЮЗА ЗА 1999–2002 годы СОДЕРЖАНИЕ Стр. Введение ЧАСТЬ 1 Членский состав в 1999–2002 годах – ЧАСТЬ 2 Участие в деятельности Секторов – ЧАСТЬ 3 Деятельность Совета за 1999–2002 годы – ЧАСТЬ 4 Выполнение Стратегического плана на 1999–2003 годы – Изменяющиеся условия международной...»

«17 марта 2013 / Круглый стол Конференция театральных критиков СТД России, посвященная 25-летию Театра под руководством Геннадия Чихачева Г. ЧИХАЧЕВ: Добрый день! У нас сегодня, наконец-то, завершение празднования 25-летия Театра. Завершается оно Круглым столом, который организовал Союз театральных деятелей России. Когда нам было 10 лет, у нас была подобная встреча с критиками СТД, и мы тогда зафиксировали наше творческое состояние. В этом юбилейном году я попросил Александра Калягина прислать к...»

«АЗАСТАН РЕСПУБЛИКАСЫ БІЛІМ ЖНЕ ЫЛЫМ МИНИСТРЛІГІ Ш.УЛИХАНОВ атындаы ККШЕТАУ МЕМЛЕКЕТТІК УНИВЕРСИТЕТІ Ш.Улиханов атындаы Ккшетау мемлекеттік университетіні 50 жылды мерейтойына арналан ШОАН ТАЫЛЫМЫ – 16 атты Халыаралы ылыми-практикалы конференция МАТЕРИАЛДАРЫ 27-29 суір МАТЕРИАЛЫ Международной научно-практической конференции ВАЛИХАНОВСКИЕ ЧТЕНИЯ – 16, посвященной 50-летию Кокшетауского государственного университета имени Ш.Уалиханова 27-29 апреля Том 8 Ккшетау, УДК 001. В Валихановские чтения-16:...»

«РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ (19) (11) (13) RU 2 521 845 C1 (51) МПК A61B 5/00 (2006.01) ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ (12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ 2013119449/14, 29.04.2013 (21)(22) Заявка: (72) Автор(ы): Алабут Анна Владимировна (RU), (24) Дата начала отсчета срока действия патента: Дубинский Александр Валерьевич (RU), 29.04. Сикилинда Владимир Данилович (RU) Приоритет(ы): (73) Патентообладатель(и): (22) Дата подачи заявки: 29.04. Алабут Анна Владимировна (RU), RU...»

«Международная научно-практическая конференция 1 Молодежь в постиндустриальном обществе 25 декабря 2012 года УДК 374.32 А.Ю. Морковина Институт информационных коммуникаций и библиотек МГУКИ (г. Москва) ДУХОВНО-НРАВСТВЕННОЕ ВОСПИТАНИЕ ЧИТАТЕЛЕЙ ДЕТСКО-ЮНОШЕСКИХ БИБЛИОТЕК (НА ПРИМЕРЕ САРАТОВСКОЙ ОБЛАСТНОЙ БИБЛИОТЕКИ ДЛЯ ДЕТЕЙ И ЮНОШЕСТВА ИМ. А.С. ПУШКИНА) Высказываются опасения, что будущее поколение, получая образование без внимания к духовно-нравственному воспитанию, может вырасти...»

«Author manuscript, published in Acta Linguistica Petropolitana.                                              7, 2 (2011) 343-380 В. Ф. Выдрин В. Ф. Выдрин ЭЛЕКТРОННЫЙ ГЛОССИРОВАННЫЙ КОРПУС ТЕКСТОВ ЯЗЫКА БАМАНА: ПЕРВЫЙ ЭТАП1 0. Введение В предыдущих публикациях, посвящнных электронному корпусу бамана [Выдрин 2008а; Выдрин 2008б; Vydrine 2008], были высказаны предварительные соображения о необходимости halshs-00867426, version 1 - 29 Sep и возможности создания такого корпуса, а также намечались...»

«23 Размышления об исследовательских задачах для школьников А. Б. Скопенков† Введение. Эта заметка содержит некоторые соображения об исследовательской работе школьников по математике, а также информацию о конкретном опыте. Здесь говорится о научно-исследовательской работе, хотя исследовательские задачи можно использовать также и при обучении. Я привожу ссылки на некоторые удачные работы школьников и рекомендации, как найти задачу для исследования, как подготовить работу и доклад, в каких...»









 
2014 www.konferenciya.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Конференции, лекции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.