Органическая химия
Курс лекций
для студентов фармацевтического факультета
Бауков Юрий Иванович
профессор кафедры химии
Белавин Иван Юрьевич
профессор кафедры химии
Российский национальный исследовательский
медицинский университет им. Н.И. Пирогова,
г. Москва
2012 2013 учебный год, 4-й семестр
1
Лекция 19(04) Поли- и гетерофункциональные соединения (III).
Гетерофункциональные соединения.
Гидроксикислоты, оксокислоты Исходный уровень к лекции 19(04) – основные классы гетерофункциональных соединений и их специфические реакции, лекция 17(02) Исходный уровень к лекции 20(05) – основные классы гетерофункциональных соединений и их специфические реакции, лекция 17(02) Гетерофункциональные соединения (III) Гидроксикислоты Классификация и основные представители Способы получения Химические свойства Отдельные представители Оксокислоты Классификация и основные представители Способы получения Химические свойства Отдельные представители Гидроксикислоты Гидроксикислоты – Классификация и основные представители одноосновные гидроксикарбоновые кислоты HO CH2 COOH CH3 CH(OH) COOH содержится участник обменных в овощах и фруктах процессов в организме CH3 CH(OH) CH2 COOH HO CH2 CH2 CH2 COOH образуется при нарушении неингаляционное обмена веществ наркотическое средство многоосновные гидроксикарбоновые кислоты OH OH
HOOCCH2CH(OH)COOH HOOC CH CH COOH
участник обменных содержится в виноградном соке, процессов в организме виноградных винах COOH HOOC CH2 C CH2 COOH OH участник цикла лимонной кислоты в организме Способы получения гидроксикислот (общие и специфические способы) Общие способы получения гидроксикислот • Замещение атомов галогена в галогенкарбоновых кислотах 2 NaOH R—CH(CH2)n COOH R—CH(CH2 )nCOONa + H2O – NaHal Hal OH хлороуксусная кислота • Восстановление оксогруппы в оксокарбоновых кислотах RCCH2CH2COOH • Присоединение воды по двойной связи ненасыщенных карбоновых кислот в случае, -ненасыщенных кислот гидроксигруппа оказывается у -углеродного атома Гидратация малеиновой и фумаровой кислотHOOCCH CHCOOH + H2O HOOCCH2 CHCOOH
Действие статического и динамического факторовR CH CH C OH
Специальные способы получения гидроксикислот • Цианогидринный способ из доступных -гидроксинитрилов (цианогидринов) • Гидролиз лактонов • Синтез -гидроксикислот • цис-Гидроксилирование малеиновой кислоты под действием KMnO4 или OsOHOOC COOH OH OH
Химические свойства гидроксикислот а) свойства, характерные для карбоновых кислот и спиртов – производные по группе –СООН – – реакции по группе –OH – • В качестве примера приводится замещение на галоген групп ОН (спиртовой и входящей в состав группы СООН) в гликолевой кислоте (более полную схему ее превращений см. лекцию 16_01).ClCH2COOH хлороуксусная • Окисление гидроксикислот до оксокислот б) специфические свойства, зависящие от взаимного расположения функциональных групп Специфические химические свойства гидроксикислот Термические и кислотно-катализирумые превращения • Образование лактидов из -гидроксикислот Лактиды – циклические эфиры, состоящие из двух и более остатков гидроксикислот, подробнее см. лекцию 17(02).
CH3CHCOOCHCOOH
2 CH3CHCOOH Гликолиды и лактиды легко полимеризуются; соответствующие полимеры (полигликолиды и полилактиды) легко гидролизуются (Н3О+, ОН–, Н2О); они используются в медицине как рассасывающиеся материалы (хирургические нити, лекарственные капсулы). • Термическое разложение -гидроксикислот в присутствии минеральных кислот • Образование лактонов (CH2)n CH Лактоны – синтез -лактонов дегидратацией -гидроксикислот синтез -лактонов реакцией циклоприсоединения Лактоны присутствуют в молоке и молочных продуктах, используются в парфюмерных композициях (фиксируют и облагораживают запахи).– примеры наиболее известных лактонов • Образование линейных полимеров из гидроксикислот, не способных циклизоваться в лактоны (с далеко отстоящей ОН-группой) • Внутримолекулярная дегидратация -гидроксикислот при нагревании или под действием минеральных кислот
CH3 CH CH COOH CH3 CH CH COOH
преимущественно образуются, -ненасыщенные • Ретроальдольное расщепление -гидроксикислот (в щелочной среде) Гликолевая кислота НОСН2СООН – простейший представитель гидроксикислот; встречается в овощах и фруктах (свекле, винограде).Молочная кислота СН3СН(ОН)СООН – одна из наиболее важных гидроксикислот; ее соли и сложные эфиры – лактаты.
L(+)-молочная кислота – один из продуктов превращения глюкозы (гликолиза) в организме; L-молочная кислота накапливается в мышцах при интенсивной работе, вследствие чего в них возникает характерная боль; причина ее накопления кислоты – недостаток кислорода, что вызывает восстановление пировиноградной кислоты в молочную с участием кофермента НАДН.
COOH COOH
В промышленности D,L-молочная кислота получается из лактозы, мальтозы, глюкозы при молочнокислом брожении.o -Гидроксимасляная кислота СН3СН(ОН)СН2СООН – промежуточный продукт -окисления жирных кислот в организме; накапливается у больных сахарным диабетом, являясь предшественником ацетоуксусной кислоты (см. далее).
-Гидроксимасляная кислота (ГОМК) НОСН2СН2СН2СООН – оказывает наркотическое действие; практически нетоксична.
Применяется в виде -гидроксибутирата натрия HOCH2CH2CH2COONa как снотворное средство, а также в анестезиологии в качестве неингаляционного наркотического средства при операциях.
Внутримолекулярная дегидратация ГОМК приводит к соответствующему лактону – -бутиролактону.
o Яблочная кислота НООССН(ОН)СН2СООН – представитель гидроксидикарбоновых кислот; соли яблочной кислоты – малаты.
Содержится в незрелых яблоках, рябине, фруктовых соках.
H COOH COOH
В организме L-яблочная кислота окисляется коферментом НАД+ в щавелевоуксусную кислоту (см. далее).Взаимопревращения стереоизомеров яблочной и хлороянтарной кислот
COOH COOH
L-(–)-яблочная кислота D-(+)-хлороянтарная кислота L-(–)-хлороянтарная кислота Винные кислоты HООССН(ОН)СН(ОН)СООН – наиболее простые и наиболее важные представители дигидроксидикарбоновых кислот;соли и эфиры винной кислоты – тартраты.
Винные кислоты содержат два хиральных центра и должны были бы существовать в виде четырех стереоизомеров. Известны, однако, только три: энантиомеры D(+)-винная и L(–)-винная кислоты и их диастереомер – оптически неактивная мезовинная кислота.
COOH COOH
H OH HO H
HO H H OH
COOH COOH
[ ]D20 +12°, т. пл. 170 °С Отнесение к D- или L-рядам здесь проводится по верхнему в проекции Фишера центру хиральности («гидроксикислотный ключ»).o Лимонная кислота (2-гидроксипропан-1,2,3-трикарбоновая кислота) НООССН2С(ОН)(СООН)СН2 СООН – представитель гидрокситрикарбоновых кислот; ее соли – цитраты.
Содержится в плодах цитрусовых растений, а также винограде, крыжовнике); в организме является участником цикла лимонной кислоты.
COOH COOH O
HOOCCH2 C CH 2COOH HOOCCH2 C CHCOOH + HOOCCH2 C CH2COOH
Разложение при нагревании в присутствии серной кислотыHOOCCH2 C CH2COOH HCOOH + HOOCCH2 C CH2COOH
Конфигурационный стандарт – глицериновый альдегид D(+)-глицериновый альдегид L()-глицериновый альдегид ((S)-глицериновый альдегид) ((R)-глицериновый альдегид) • Химическая корреляция относительной конфигурации.• Определение абсолютной конфигурации (М.А. Розанов, 1906;
И. Бийвут методом РСА на примере D-винной [(2R,3R)-2,3-дигидроксибутандиовой кислоты] HOOC*CH(OH)*CH(OH)COOH, 1951.
D,L-Система применяется в основном в химии углеводов, аминокислот и родственных соединений.
R,S-Система обозначения конфигурации (от лат. rectus правый, sinister левый) Основные правила: а) чем больше атомный номер элемента, непосредственно связанного с центром хиральности, тем старше заместитель. Если первое окружение не позволяет выбрать порядок старшинства двух или более заместителей, то рассматривают второе окружение, затем третье и т. д. Атомные номера элементов, связанных двойной и тройной связью, удваивают или утраивают;
б) молекулу энантиомера располагают так, чтобы самый младший заместитель был обращен назад (формулу Фишера перестраивают так, чтобы он оказался снизу или сверху). Если порядок старшинства остальных трех заместителей убывает по часовой стрелке, то данный изомер имеет R-конфигурацию, если против часовой стрелки, то S-конфигурацию.
COOH COOH COOH
Оксокислоты – соединения, содержащие в молекуле одновременно карбоксильную и альдегидную (или кетонную) группы.Классификация и основные представители
C COOH CH3 C COOH CH3 C CH2 COOH
HOOC C CH 2 COOH CH3 C CH2 CH 2 COOH HOOC C CH2 CH2 COOH метаболизма действии на фруктозу углеводов минеральных кислот • Гидролиз дигалогенопроизводных • Взаимодействие галогенангидридов оксокислот с цианидами металлов с последующим гидролизом оксонитрила • Окисление гидроксикислот Специфические способы получения оксокислот • Синтез из 1,3-дитианов (циклических дитиоацеталей) 1,3-Дитиан дитиоацеталя • Сложноэфирная конденсация C2H5OOC–COOC2H5 + CH3C • Специфический синтез ацетондикарбоновой кислоты HOOC–CH2–C–CH2–COOH Химические свойства оксокислот а) свойства, характерные для карбоновых кислот – производные по группе –СООН – соли, сложные эфиры, амиды;– производные по оксогруппе – оксимы, гидразоны и т.п.
б) специфические свойства, зависящие от взаимного расположения функциональных групп • Образование гидратов • Разложение пировиноградной кислоты • Декарбоксилирование -оксокислот Легко декарбоксилируются и другие -оксокарбоновые кислоты – щавелевоуксусная и ацетондикарбоновая.
HOOC C CH2 COOH
HOOC CH2 C CH2 COOH ацетондикарбоновая кислота Декарбоксилирование – этап кетонного расщепления замещенных эфиров ацетоуксусной кислоты • Синтез метилкетонов с использованием замещенных эфиров ацетоуксусной кислоты CH3C CHCOOC2H ацетоуксусного эфира и его алкильных производных ацетоуксусный эфир • Конденсация с сильными СН-кислотами Реакция дифункциональных или гетерофункциональных соединений по типу альдольной конденсации при катализе аммиаком или другими азотистистыми основаниями (реакция Кневенагеля) CH Метиленовые компоненты в реакции Кневенагеля Малоновая кислота Малоновый эфир Ацетоуксусный эфир Цианоуксусный эфир Малононитрил • Кольчато-цепная таутомерия CH3 C CH2 CH2 COOH Таутомерия ацетоуксусного эфира (кетонный таутомер, 92.5%) (енольный таутомер, 7.5%) Двойственная реакционная способность Некоторые реакции натриевого производного ацетоуксусного эфира и его енольной формы реакция с переносом реакционного центра Взаимодействие с FeCl3 — качественная реакция на присутствие енольной формы CH3C CHCOOC2H5 + Br2 CH3C CHCOOC2H5 CH3C CHCOOC2H o Пировиноградная кислота СН3С(О)СООН (pKa 2.49) – одно из центральных соединений в метаболизме углеводов. Ее соли – пируваты.Восстановление пировиноградной кислоты в молочную (см. ранее).
Важны производные енольной формы • Синтез ацетилкофермента А из пировиноградной кислоты in vivo o Ацетоуксусная кислота СН3С(О)CH2СООН – представитель -кетонокислот; образуется в процессе метаболизма высших жирных кислот.
В свободном состоянии ацетоуксусная кислота – сиропообразная жидкость, при комнатной температуре медленно выделяющая СО2.
Как продукт окисления - гидроксимасляной кислоты накапливается в организме у больных сахарным диабетом («ацетоновые» или «кетоновые» тела).
-гидроксимасляная кислота ацетоуксусная кислота ацетон Большое значение в связи с вопросами таутомерии и двойственной реакционной способности имеет ее этиловый эфир – ацетоуксусный эфир (см. ранее).
Щавелевоуксусная кислота (ЩУК) НООСС(О)СН2СООН одновременно является - и -кетонокислотой; ее соли – Путем карбоксилирования пировиноградной кислоты ЩУК включается в цикл лимонной кислоты; в этом цикле она образуется при окислении L-яблочной кислоты и затем при конденсации с ацетилкоферментом А превращается в лимонную кислоту
«